質(zhì)管部□ 韓洪坤

伴隨著三分廠小容量注射劑二車間、三分廠粉針劑車間及二分廠大容量注射劑S6線新版GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的結(jié)束,宣告著我們的常規(guī)GMP認(rèn)證工作告一段落,下一步將向著更高端的國際認(rèn)證邁進(jìn),我們要走向成熟、走向強(qiáng)大,這一步是一定要走的,也許會很困難,也許會很痛苦,但陣痛之后才有新生。那就不禁要考慮,我們距離國際高端GMP究竟有多遠(yuǎn)?我們的差距在哪里?我們該如何入手呢?這問題很高端,很專業(yè),我回答不了。但是因工作性質(zhì)關(guān)系我也接觸和了解了一些國際高端GMP的內(nèi)容,借此拿出來曬一下,拋磚引玉。

要了解差距,首先要看一下我們現(xiàn)行的GMP,即《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂版),或稱中國新版GMP,與國際一線的現(xiàn)行GMP差距在哪。

我們都知道“GMP” 是英文 Good Manufacturing Practice的縮寫,中文的意思是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,而世界最早的藥品 GMP 于 1962 年誕生于美國,歷經(jīng)美國 FDA 的數(shù)次修訂和不斷充實(shí)完善后,美國cGMP(Current Good Manufacturing Practices,動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范)已成為 GMP 領(lǐng)域先進(jìn)技術(shù)水平的代表之一。我國首次頒布法定藥品 GMP 是在1988 年,至今主要經(jīng)歷過 1992 年、1998 年、2010 年三次修訂,最后一次修訂主要參考?xì)W盟(EU)GMP。

以美國GMP為例,盡管中國新版 GMP 和美國 cGMP 法規(guī)涉及的內(nèi)容大體上一致,都是針對藥品生產(chǎn)過程中的三要素(硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)及人員管理規(guī)范),但二者側(cè)重點(diǎn)不同。

首先是硬件系統(tǒng)。內(nèi)容包括廠房設(shè)施、設(shè)備兩部分。美國 cGMP 對硬件要求少,但要求具體、詳細(xì);中國新版 GMP 對硬件要求多,具體要求偏少。對于廠房設(shè)施的要求,美國 cGMP 簡單明了、邏輯清晰,以防止生產(chǎn)污染為中心,對廠房的設(shè)置、照明、通風(fēng)、管件、污水和廢料的處理、廠房設(shè)施的維護(hù)等都作出了具體要求。對于設(shè)備的要求,美國 cGMP 對于設(shè)備清潔保養(yǎng)程序規(guī)定了詳細(xì)的最低要求,關(guān)于自動化電子設(shè)備的要求較多,另外對注射用藥品可能用到的過濾器也作出了嚴(yán)格要求。歐盟GMP在硬件方面的規(guī)定與美國 cGMP相似,都是更注重硬件設(shè)施的實(shí)際使用效果,但是具體要求更加多。與之對比,中國新版 GMP 要求不夠具體,而且沒有對于廢棄物排放和廠房維修的要求,對于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的要求僅參照歐盟發(fā)布了關(guān)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的附錄,但目前尚未正式執(zhí)行。

目前我公司的車間生產(chǎn)線是按照中國新版GMP設(shè)計(jì)和設(shè)備選型,若要建設(shè)符合歐盟或者美國 cGMP標(biāo)準(zhǔn)的車間,只能在新建車間上努力了。

然后是軟件系統(tǒng)。美國 cGMP 很重視軟件管理,對生產(chǎn)過程中實(shí)質(zhì)性內(nèi)容及人員要求較多;中國新版 GMP 對生產(chǎn)過程中的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容及人員要求相對較少。美國 GMP 對未檢驗(yàn)的物料管理、取樣程序、檢驗(yàn)程序、已檢驗(yàn)物料發(fā)放和回收、物料盛放容器,以及標(biāo)簽管理、包裝管理均作了詳細(xì)嚴(yán)格的要求,有關(guān)于藥品有效期的規(guī)定,并且還對進(jìn)料、設(shè)備鑒別、中間體檢驗(yàn)、生產(chǎn)時(shí)間限制、返工等生產(chǎn)過程的各個(gè)環(huán)節(jié)都作了具體要求。中國新版 GMP 規(guī)范側(cè)重于對質(zhì)量控制部門及其職責(zé)的要求,對于生產(chǎn)過程鮮有實(shí)質(zhì)性內(nèi)容,有的是基于文件記錄性質(zhì)的控制,而且對物料的控制僅提出原則性要求。參照歐盟GMP附錄的關(guān)于取樣管理的附錄依然處于討論稿階段。而歐盟的GMP共有18個(gè)附錄,涉及到生產(chǎn)過程的方方面面,我國GMP附錄的數(shù)量和質(zhì)量遠(yuǎn)遜于歐盟。可見我國GMP與國際一線GMP 規(guī)范的在軟件部分差距較大。

軟件體系的建設(shè)更是一個(gè)浩大的工程,需要不斷的修訂和完善,一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的制定需要查閱多少相關(guān)規(guī)范文件?一個(gè)數(shù)據(jù)的背后需要多少的驗(yàn)證和反復(fù)的評估?一條規(guī)定的疏漏會帶來多少風(fēng)險(xiǎn)和損失?每個(gè)文件都是經(jīng)驗(yàn)和血汗的沉淀,甚至缺陷、成本和損失換回來的,一個(gè)成熟、適用的文件體系需要經(jīng)過嚴(yán)格、復(fù)雜地過程。輝瑞、默沙東的文件體系絕對是超一流了,如果把那套系統(tǒng)搬到大多數(shù)中國制藥企業(yè),就如同虛設(shè),沒辦法,適應(yīng)不了,根本推行不動。軟件體系的建設(shè)用“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”來形容,一點(diǎn)也不夸張。

最后是人員管理規(guī)范。將軟件與硬件連接起來的人員又被稱作濕件,人員技能水平的高低直接影響制藥企業(yè)藥品質(zhì)量好壞,因此各種GMP 都對從業(yè)人員作了具體要求。從內(nèi)容上看,美國 GMP 沒有像中國新版GMP 一樣對員工的學(xué)歷作出硬性規(guī)定,而是要求員工在經(jīng)過持續(xù)的專業(yè)培訓(xùn)后保持對于 cGMP 規(guī)范的熟悉程度,這樣有利于把規(guī)范要求貫徹到日常工作中。另外,美國GMP 要求企業(yè)聘用的顧問基本都是富有經(jīng)驗(yàn)的專家。與其對比,中國新版 GMP 沒有涉及“顧問”這一角色,而對于相關(guān)負(fù)責(zé)人的學(xué)歷卻作出了硬性規(guī)定。雖然增加了培訓(xùn)項(xiàng),但并未強(qiáng)調(diào)要求持續(xù)性培訓(xùn)。

在現(xiàn)代企業(yè),人是最關(guān)鍵的因素,即便硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)都完善了,這些既定的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程、先進(jìn)的儀器都需要通過人,最終有機(jī)地將它們整合起來,以做出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。而硬件、軟件完善了,還必須要有一個(gè)有推動力和落實(shí)力的領(lǐng)導(dǎo)或者企業(yè)文化(文化和制度的建立和傳承靠的是數(shù)代人的努力)。所以說我們距離國際一線GMP最遠(yuǎn)的距離不是在硬件方面,也不是在軟件方面,而是建設(shè)硬件連接軟件的濕件,是人員,而且不是一個(gè)人,是一個(gè)團(tuán)隊(duì),是一批人。

曾經(jīng)無數(shù)次考慮過一個(gè)問題,我在一個(gè)歐盟標(biāo)準(zhǔn)的制藥企業(yè)能夠干什么?答案也許是:什么都干不了。那么如果明天中國GMP達(dá)到了歐盟或者美國cGMP標(biāo)準(zhǔn),我能干什么,答案也許是:失業(yè)。那么現(xiàn)在的選擇就是要么走向歐盟,要么走向失業(yè)。

我們距離國際一線認(rèn)證雖遠(yuǎn),但是并非不可能追趕、實(shí)現(xiàn),要樹立目標(biāo),堅(jiān)定信心,以終為始,努力實(shí)現(xiàn)。

樹立目標(biāo),以終為始,簡單的事情莫過于倒一杯水。當(dāng)我們給杯子裝水時(shí),我們看到水位在逐漸上升,監(jiān)視水位和我們想要的水量之間的差距。當(dāng)水接近我們想要的水位線時(shí),我們調(diào)節(jié)開關(guān),減慢水流,當(dāng)達(dá)到水位線時(shí),關(guān)閉水流。

這是最簡單的一個(gè)模型,先樹立目標(biāo)——倒一杯水;然后不斷的評估目前水位與理想水位的差距,以進(jìn)行不同的控制,最后達(dá)到目標(biāo)。這件事對我們來說很簡單,舉手間就能辦到,不存在信心的問題,然而實(shí)際情形并不總是這么簡單。復(fù)雜的莫過于60年代美國人試圖將人送上月球(這里不討論事件的真實(shí)性),這應(yīng)該是堅(jiān)信結(jié)果,以終為始,發(fā)揮精神創(chuàng)造力的最好的例子。在這個(gè)項(xiàng)目中,整個(gè)團(tuán)隊(duì)尤其是領(lǐng)導(dǎo)層對這個(gè)目標(biāo)保持著堅(jiān)定的信念(這和當(dāng)時(shí)的政治壓力有關(guān),但是有多少事情的決定和完成不是政策、環(huán)境和生存的壓力?),這是非常重要的,因?yàn)樵诔跏茧A段很多必要的技術(shù)都是不存在的(一如我們現(xiàn)在的硬件、軟件和濕件),依賴于目前的技術(shù)或者知識將注定是這個(gè)項(xiàng)目失敗——就如同沒有一直貫徹“以終為始”,就會阻止人們達(dá)到個(gè)人目標(biāo)。

我們和國際一線GMP的差距有地球到月球那么遠(yuǎn)嗎,我們從事的工作有載人登月那么復(fù)雜嗎?應(yīng)該沒有,我們的要做的是找到許多個(gè)杯子,然后將它們倒?jié)M水。

從1998年公司領(lǐng)導(dǎo)班子帶領(lǐng)公司篳路藍(lán)縷的創(chuàng)業(yè),一路走到現(xiàn)在,15年中,我們?nèi)鄙龠^資金,缺少過時(shí)間,也缺少過人才,但是唯獨(dú)不缺少奇跡。